Istituita nell'ottobre-novembre 1922, come segreteria particolare del presidente del consiglio poi capo del governo. La denominazione di capo del governo primo ministro segretario di Stato fu sostituita a quella di presidente del consiglio dei ministri con l. 24 dic. 1925, n. 2263. Mussolini, presidente del consiglio dal 31 ottobre 1922, assunse il titolo di capo del governo con r.d.l. 3 genn. 1926, n. 60. La segreteria aveva sede al Viminale, nella palazzina della presidenza del consiglio. Era formalmente un ufficio della presidenza del consiglio, ma costituiva in realtà uno degli organi più caratterizzanti del regime fascista.
In essa confluivano le informazioni della polizia e degli uffici politici della milizia, nonché quelle di un proprio servizio informativo costituito negli ultimi anni del regime.
Questa consistente mole di informazioni, estese anche ai più diretti collaboratori del regime consentiva al duce un controllo e un intervento diretto su tutti i settori della vita nazionale. La segreteria provvedeva alla conservazione dei verbali del gran consiglio del fascismo e del direttorio del partito nazionale fascista. Poteva corrispondere con tutti gli organi dello Stato, e in via informale con funzionari e personalità politiche. Pervenivano infatti alla segreteria la corrispondenza e i telegrammi riservati ordinari e personali inviati al duce e la corrispondenza e telegrammi riservati ordinari e personali inviati impersonalmente alle cariche ricoperte da Mussolini: presidente del consiglio, ministro dell'interno, degli affari esteri, della guerra, de la marina, dell'aeronautica, delle corporazioni e comandante generale della milizia. Era compito della segreteria l'apertura del corriere e lo smistamento della corrispondenza ai singoli dicasteri ed uffici competenti, la trattazione della corrispondenza personale o riservata del duce, il ricevimento di tutte le persone che chiedevano di conferire con il duce, l'amministrazione dei fondi personali del duce diretti alla beneficenza, la conservazione degli autografi del duce e di tutto il carteggio riservato di carattere politico, finanziario, militare, riguardante il governo della nazione. Si differenziava pertanto dall'ufficio della presidenza del consiglio, in quanto quest'ultimo doveva curare esclusivamente la trattazione burocratica delle pratiche di competenza dei diversi dicasteri e del consiglio dei ministri, come ufficio di coordinamento e non di iniziativa, amministrativo e non politico. Alla segreteria faceva capo tutto ciò che poteva interessare il duce nello svolgimento dell'attività politica ed era diretta esecutrice della volontà del duce