Istituito una prima volta con r.d.l. 3 giu. 1920, n. 700, in seguito allo sdoppiamento del ministero dell'industria del commercio e del lavoro , fu soppresso nel 1923 quando i suoi servizi vennero nuovamente fusi con quelli del ministero dell'industria e commercio e con quelli del ministero dell'agricoltura per dar vita al ministero dell'economia nazionale.
Le competenze in materia di lavoro e previdenza sociale passarono poi al ministero delle corporazioni, al quale subentrò nel 1943 il ministero dell'industria, commercio e lavoro. Con d.l.lgt. 21 giu. 1945, n. 377, il ministero dell'industria, commercio e lavoro fu ripartito in due ministeri: ministero dell'industria e commercio (poi ministero dell'industria e commercio, poi industria commercio e artigianato ) e ministero del lavoro e della previdenza sociale. La ripartizione delle attribuzioni e del personale tra i due nuovi ministeri fu stabilita con successivo d. lgt. 10 ag. 1945, n. 474. Il d.l.c.p.s. 14 febbr. 1947, n. 27, che sopprimeva il Ministero dell'assistenza Post-bellica , ne attribuì alcune competenze al ministero del lavoro e della previdenza sociale. Organizzato con d.m. 1 dic. 1948 in quattro direzioni generali (personale e affari generali, occupazione interna e migrazioni, previdenza e assistenza sociale, cooperazione), il ministero ebbe successive modifiche con disposizioni ministeriali del 7 mag. 1951, del 31 mar. 1952 e del 30 ott. 1953. Quindi con d.p.r. 19 mar. 1955, n. 520, ebbe una ristrutturazione dei servizi centrali e periferici in base alla quale il ministero fu così organizzato: gabinetto, segreteria particolare del ministro, segreteria dei sottosegretari, direzione generale dell'occupazione e dell'addestramento professionale, servizio per l'avviamento e la tutela dei lavoratori emigranti, direzione generale dei rapporti di lavoro, direzione generale della previdenza e assistenza sociale, direzione generale della cooperazione. Con 1.22 lu. 1961, n. 628, fu ristrutturato in sei direzioni generali: affari generali e del personale, rapporti di lavoro, orientamento e addestramento professionale dei lavoratori, collocamento della manodopera, previdenza e assistenza sociale, cooperazione. Con d.p.r. 24 lu. 1977, n, 617 è stata soppressa la direzione generale dell'orientamento e dell'addestramento professionale dei lavoratori