Dopo l'unità la prima legge organica in materia sanitaria si ebbe con l. 20 mar. 1865, n. 2248, il cui regolamento di esecuzione fu approvato con r.d. 8 giu. 1865, n. 2322, sostituito dal r.d. 6 sett. 1874, n. 2120. Fino al 1865 gli affari per la sanità erano stati trattati dalla Divisione terza, poi - unificati con le opere pie - dalla Divisione quinta e infine dalla sesta.
Dal 1865 al 1867 fu la Divisione settima ad occuparsi delle farmacie e della sanità pubblica alle dipendenze della direzione superiore di amministrazione. Con la stessa legge n. 2248 del 1865 fu creato il consiglio superiore di sanità al quale furono apportate modifiche con i successivi d. lgt. 31 dic. 1915, n. 1910, d. lgt. 17 ott. 1918, n. 1691 e d. lgt. 5 genn. 1919, n. 36. Tra il 1868 e il 1888 le competenze sulle farmacie e la sanità furono trattate, quasi sempre insieme a quelle sulle opere pie, dalla Divisione quarta, poi dalla Divisione quinta, poi ancora dal a quarta e infine dalla quinta sempre alle dirette dipendenze del segretariato generale; nel 1877 atti relativi alla sanità marittima furono trasferiti al ministero della marina in seguito al passaggio del servizio dal ministero dell'interno a quel ministero, vedi Ministero della marina, Direzione generale della marina mercantile, Miscellanea di uffici diversi, p. 190. Con l.22 dic. 1888, n. 5849 - cui fece seguito il regolamento approvato con r.d. 9 ott. 1889, n. 6442, sostituito poi dal r.d. 3 febbr. 1901, n. 45 - fu istituita la Direzione generale della sanità pubblica: le competenze in materia di sanità separate definitivamente da quelle delle opere pie, che erano passate alla Direzione generale dell'amministrazione civile, furono ripartite tra la Divisione quarta, i laboratori scientifici di ispezione igienica con l'annessa scuola di perfezionamento nell'igiene pubblica e l'Istituto vaccinogeno dello Stato. Nel 1896 la Direzione generale fu soppressa e la Divisione quarta passò alle dipendenze della Direzione generale dell'amministrazione civile. Nel 1900 alla Divisione quarta fu sostituito un ispettorato generale di sanità. Con r.d. 29 mar. 1903, n. 161, venne ricostituita la direzione generale della sanità articolata in un ufficio del direttore generale e tre divisioni: la sesta, la settima e l'ottava. Con r.d. 10 ag. 1907, n. 636 fu approvato il primo testo unico delle leggi sanitarie che coordinava la legge del 1888 con diversi provvedimenti settoriali; con lo stesso provvedimento furono istituiti gli ispettorati generali medici, l'ispettore per il servizio celtico e gli ispettori veterinari. Con r.d.l. 11 genn. 1934, n. 27, modificato con r.d.l. 28 febbr. 1935, n. 212, veniva creato, accanto alla direzione generale della sanità pubblica, l'istituto superiore di sanità. Con r.d. 27 lu. 1934, n. 1265 veniva infine approvato il nuovo testo unico delle leggi sanitarie. La Direzione generale fu soppressa con d. lgt. 31 mag. 1945, n. 418. Con l.13 mar. 1958, n. 296, fu istituito il Ministero della sanità nel quale sono confluite tutte le competenze dell'Alto commissariato per l'igiene e la sanità pubblica, istituito con d. lgt. 12 lu. 1945, n. 417, alle dipendenze della Presidenza del Consiglio, che aveva assorbito le attribuzioni della Direzione generale della sanità, i cui servizi erano stati decentrati con d.p.r. 10 giu. 1955, n. 854.