Ferdinando II il Cattolico ottenne nel 1482 da Sisto IV la facoltà di nominare nei suoi domini stabili inquisitori contro " l'eretica pravità e apostasia ", dalle sentenze dei quali si potesse fare appello al supremo tribunale di Spagna. L'inquisizione di Sicilia non ebbe però stabile sede nell'isola fino ai primordi del 1500, quando fu istituito il tribunale del Sant'Uffizio composto di due inquisitori. Sotto l'imperatore Carlo VI il tribunale venne a dipendere da Vienna ed infine, nel 1734, fu reso indipendente e durò fino al 1782.